FDA批准吡托布鲁替尼用于初治CLL 专家谈治疗选择

2026年10月，美国FDA批准吡托布鲁替尼（商品名Jaypirca）用于无已知17p缺失的初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。澳大利亚墨尔本皇家医院和彼得·麦卡勒姆癌症中心的血液科医生、沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所临床科学家玛丽·安·安德森（Mary Ann Anderson）在接受OncLive采访时表示，这一批准进一步拓宽了该领域的治疗选择，同时也给领域带来了新的问题。

安德森指出，随着众多安全有效的治疗方案涌现，目前的问题几乎比答案还多。她提出了一系列需要权衡的问题：是采用持续治疗还是限时治疗；若持续治疗，BTK抑制剂是否联用单克隆抗体；若限时治疗，BCL2抑制剂是联用单克隆抗体还是BTK抑制剂；以及是否使用三药或双药方案。此外，持续治疗中采用固定疗程还是微小残留病（MRD）指导的疗程，以及二线和三线治疗如何优化排序，都是需要与患者个体化讨论的问题。

安德森提到，关于应选用哪种BCL2抑制剂和哪种BTK抑制剂等关键问题，很难获得真正随机化的3期数据，因为此类临床试验难以开展，因此协作组研究对于解答这些现实问题将日益重要。她特别提到CLL17试验（NCT04608318），该试验将未经治疗的CLL患者随机分配至持续伊布替尼单药治疗，或两种限时方案之一：维奈克拉联合奥妥珠单抗，或伊布替尼联合维奈克拉。

关于CLL17试验，安德森表示该研究仍在成熟中，但约3年的初步读数显示两种策略效果相当，即使在高危遗传学异常患者中，持续BTK抑制与基于BCL2抑制剂的限时治疗也带来同样良好的无进展生存期。她认为，更多此类回答现实问题的研究将越来越重要。

在耐药机制方面，安德森指出，对于维奈克拉联用不同BTK抑制剂伙伴可能出现的差异耐药模式，目前数据很少。她表示，患者在停用BCL2抑制剂一段时间后复发时，靶向BCL2相关耐药机制较为罕见；现有关于靶向耐药机制的数据主要来自维奈克拉持续治疗的早期临床试验，在该背景下，患者通过BCL2基因的靶向突变以及其他BCL2家族成员上调等多种机制产生耐药。

安德森强调微环境是耐药的关键部分，对于限时方案后达到MRD阴性完全缓解却仍复发的患者，其机制可能尚未阐明。她认为MRD可能是不完美的疾病衡量指标，很可能存在未被一线治疗清除的残留CLL。目前一线领域正在开展研究，在基于维奈克拉的方案后使用双特异性抗体等药物尝试巩固缓解，这是否能转化为更长期缓解或部分患者的功能性治愈尚待了解。

展望未来，安德森认为令人兴奋的进展可能出现在BTK降解剂领域，已有数据显示该类药物对高度复发患者有效。另一类值得关注的药物是双特异性抗体，其在该领域的数据正在涌现。她表示，未来情况将变得更加复杂而非简单，但能在CLL领域工作令人兴奋。

本文根据OncLive的报道《Expanding CLL Treatment Arsenal Raises New Questions on Sequencing and Resistance》编译整理。查看原文